Finalmente è arrivato anche in Italia boceprevir, il primo di una classe di farmaci inibitori della proteasi, che agisce direttamente sul virus dell’Epatite C: il suo meccanismo d’azione sta producendo una rivoluzione contro la più insidiosa malattia del fegato, che nel mondo colpisce due persone ogni ora e rappresenta la prima causa di decesso per malattie infettive trasmissibili. Con questo farmaco, il sogno di eradicare completamente un virus temibile sta finalmente diventando realtà.
Analogamente a quello dell’Epatite B, il virus dell’Epatite C può cronicizzare nel 60-70% dei casi e chi diventa portatore cronico è esposto a gravi danni epatici, come sottolinea Antonio Gasbarrini, Professore ordinario di Gastroenterologia presso l’Università Cattolica del S. Cuore, Roma, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Medicina Interna e Gastroenterologia, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma e Presidente Fondazione Italiana Ricerca in Epatologia (FIRE), «solo il 15-20% dei pazienti che vengono in contatto col virus riescono a guarire dall’infezione spontaneamente, mentre la maggioranza evolve in un’infezione cronica. In questo caso l’organismo può convivere per molti anni col virus, che però in maniera subdola nel 20-30% dei casi può arrivare a causare una malattia del fegato severa, come la cirrosi e l’epatocarcinoma».
Risultato efficace contro l’HCV di genotipo 1, il più temibile, perché rappresenta il 60% delle infezioni globali ed è più refrattario ai trattamenti, boceprevir, aggiunto alla terapia standard con interferone peghilato e ribavirina, riesce a raddoppiare e addirittura triplicare la percentuale di guarigione dei pazienti, arrivando al 67% nei soggetti che avevano ricevuto il farmaco per 44 settimane.
«Boceprevir agisce diversamente dalle terapie standard che potenziano il sistema immunitario e ad esso delegano la risposta antivirale – spiega Savino Bruno, Direttore della Struttura Complessa di Medicina Interna a indirizzo Epatologico presso l’Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano – Boceprevir aggredisce il virus HCV con un’azione diretta, inattivando le proteasi, gli enzimi che consentono all’HCV, una volta entrato nell’organismo, di replicarsi all’interno delle cellule epatiche. Il blocco enzimatico inibisce la replicazione virale e l’eradicazione, una volta raggiunta, è definitiva».
Per più di un milione e mezzo di italiani con infezione cronica da virus dell’Epatite C la buona notizia è che il farmaco ha superato con successo l’esame della Commissione e del Consiglio di Amministrazione di AIFA. L’Agenzia ha, tuttavia, disposto che il suo utilizzo sia monitorato attraverso Registri che, a tutt’oggi, non sono stati ancora attivati.

A tal proposito Ivan Gardini, Presidente EpaC Associazione Onlus dichiara: «ci auguriamo che l’Aifa comprenda l’urgenza della situazione: c’è in gioco la vita di molti malati alle prese con una malattia in stadio avanzato. Auspichiamo che in futuro si prenda in considerazione la possibilità di rendere più flessibile il processo autorizzativo e istituire corsie di rapida approvazione per i pazienti a rischio più elevato come i trapiantati e i cirrotici».
La potenza di boceprevir, efficacissimo capostipite di una nuova classe di farmaci, ha dimostrato di estendere i suoi effetti anche nei confronti delle donne affette dal virus in menopausa o post-menopausa, per le quali, il trattamento standard a base di interferone peghilato e ribavirina ha dimostrato di non apportare i benefici sperati.
Come recentemente dimostrato da studi che per la prima volta prendono in considerazione le differenze di genere in epatologia, l’insorgenza della menopausa, caratterizzata dalla diminuzione dei livelli di estrogeni circolanti, determina un progressivo aumento dell’attività infiammatoria, sia a livello generale sia a livello epatico e un’accelerazione della progressione della fibrosi epatica, che nel giro di pochi anni può portare alla cirrosi.
Nel periodo menopausale aumentano nel sangue e nel fegato i livelli di alcune citochine, come TNF-alfa e IL-6, che sono fattori cruciali nella risposta ai trattamenti antivirali standard. In uno studio italiano prospettico su 1.000 pazienti con malattia epatica compensata da Epatite C, dei quali 442 erano donne, è emerso che le donne in post-menopausa trattate con interferone e ribavirina raggiungono una Risposta Virologica Sostenuta (SVR) con minore frequenza rispetto alle donne in età riproduttiva sottoposte al medesimo trattamento: 46% contro 67,5%.
Secondo Erica Villa, Professore Ordinario di Gastroenterologia della Facoltà di Medicina e Chirurgia presso l’Università di Modena e Reggio Emilia, che per prima ha studiato la diversa risposta ai trattamenti da parte delle donne in menopausa affette da Epatite C, «boceprevir è un farmaco dall’azione potente, che riesce a bypassare lo stato infiammatorio più elevato che colpisce la donna in menopausa. È, infatti, in grado di migliorare drasticamente la risposta delle donne in menopausa rispetto alla terapia antivirale standard, dimostrando un notevolissimo recupero della Risposta Virologica Sostenuta, che ha raggiunto oltre il 60% di negativizzazione dell’HCV RNA a fine terapia».
Boceprevir è il frutto dell’impegno nella ricerca di MSD, l’azienda farmaceutica che da oltre 30 anni è al fianco di medici e pazienti nella lotta contro le infezioni virali. In tutti questi anni MSD ha centrato gli obiettivi più importanti della ricerca nel settore avendo messo a punto tutte le molecole capostipiti del trattamento: dal primo interferone al primo interferone peghilato, dalla prima terapia di combinazione ai vaccini per le epatiti di tipo A e B fino ad arrivare ai giorni nostri con il primo inibitore della proteasi.
Ma la ricerca MSD non si ferma: sono stati appena avviati due studi clinici di Fase II sul composto MK 5172 per il trattamento dell’infezione da Epatite C cronica di genotipo 1.
“MSD investe ogni anno 8.1 miliardi di dollari in Ricerca e Sviluppo, il 18% del suo fatturato. È grazie a questi solidi investimenti che possiamo essere in prima linea nella lotta contro le epatiti virali attraverso prodotti innovativi che hanno cambiato i paradigmi della cura. La scienza avanza rapidamente” ha dichiarato Pierluigi Antonelli, Presidente e Amministratore Delegato di MSD Italia “e l’avvio di questi nuovi studi clinici è solo il prossimo passo nei nostri sforzi volti allo sviluppo di nuovi regimi terapeutici senza interferone per il trattamento dell’Epatite C cronica”.
MK 5172 è un inibitore della proteasi di seconda generazione che ha mostrato una potente attività antivirale in vitro su diversi genotipi del virus HCV e un’alta barriera alle resistenze. Si tratta di una molecola che può essere assunta oralmente una sola volta al giorno e senza l’aggiunta di interferone. I trials clinici valuteranno il composto in regimi di trattamento su un ampio spettro di pazienti affetti da infezione cronica da virus C dell’Epatite.
Nei prossimi anni MSD sarà l’unica azienda in grado di fornire il portfolio completo dei farmaci per il trattamento del paziente con Epatite C, con una serie di promettenti molecole (almeno 12) con meccanismi di azione complementari in grado di raggiungere un altro importante obiettivo: bloccare la replicazione del virus.


Cosa è l’Epatite C?
L’Epatite C è un’infiammazione del fegato causata da un virus denominato hepacavirus (HCV) che, attraverso l’attivazione del sistema immunitario, provoca la morte delle cellule epatiche (necrosi epatica). Le cellule epatiche distrutte dal virus sono sostituite da un tessuto di cicatrizzazione, con la comparsa di noduli e di cicatrici che determinano la perdita progressiva della funzionalità del fegato. Come la B, infatti, anche l’Epatite C può cronicizzare, trasformandosi in una patologia di lunga durata1. A seguito del contagio, circa il 60-70% degli individui diventa portatore cronico del virus2. Ciò significa che anche un’incidenza relativamente modesta dell’infezione contribuisce ad alimentare efficientemente il pool dei portatori cronici del virus.
Altri cofattori, come sovraccarico di ferro, steatosi epatica (accumulo intracellulare di trigliceridi), obesità e diabete possono contribuire a una progressione più rapida della fibrosi. Una volta che tale tessuto sostituisce gran parte della componente sana del fegato, l’Epatite si evolve in cirrosi epatica, con grave compromissione delle sue attività.
Quali sono le caratteristiche del virus dell’Epatite C?
L’hepacavirus responsabile dell’Epatite C è stato identificato nel 1989, attraverso tecniche di biologia molecolare che hanno isolato un singolo clone di DNA complementare, ma la sua esistenza era stata già stata scoperta negli Anni ’70, poiché determinava una forma di Epatite chiamata, infatti, non-A, non-B. Successivamente sono state identificate sette varianti virali dell’HCV, con diverso genotipo, numerati da 1 a 7, e oltre 90 sub‐tipi, nominati con lettere.
Il genotipo 1, responsabile di circa il 60% delle infezioni globali e diffuso prevalentemente nel Nord America (1a) e in Europa (1b)2, ha dimostrato di essere il più difficile da trattare con successo.
Le sette varianti sono diversamente distribuite nel mondo e rispondono in modo differente alle terapie antivirali: la definizione del genotipo è, infatti, fondamentale per determinare correttamente il tipo e la durata del regime terapeutico.
Il virus può persistere anche in sistemi extracellulari extraepatici, grazie alla sua abilità di mutare l’assetto antigenico e sfuggire all’attacco del sistema immunitario dell’ospite infettato.
Quanto è diffusa l’Epatite C in Italia e nel mondo?
L’Italia è il Paese europeo con il maggior numero di persone positive al virus dell’Epatite C.
Circa il 3% della popolazione italiana è entrata in contatto con l’HCV e il 55% dei soggetti con HCV è infettata dal genotipo 13.
Nel nostro Paese i portatori cronici del virus sono circa 1,6 milioni, di cui 330.000 con cirrosi epatica: oltre 20.000 persone muoiono ogni anno per malattie croniche del fegato (due persone ogni ora) e, nel 65% dei casi, l’Epatite C risulta causa unica o concausa dei danni epatici. A livello regionale il Sud è il più colpito: in Campania, Puglia e Calabria, per esempio, nella popolazione ultra settantenne la prevalenza dell’HCV supera il 20%4.
Nel mondo si stima che siano circa 180 milioni nel mondo le persone che soffrono di Epatite C cronica5, di cui intorno ai 4 milioni in Europa2 e altrettanti negli Stati Uniti: più del 3% della popolazione globale. I decessi causati nel mondo da complicanze epatiche correlate all’HCV sono più di 350.000 ogni anno1.
Sebbene l’infezione HCV sia endemica, la sua distribuzione geografica varia considerevolmente: l’Africa e l’Asia sono le aree di maggiore prevalenza, mentre in America, Europa occidentale e settentrionale e Australia la malattia è meno presente.
Negli ultimi 20 anni l’incidenza è notevolmente diminuita nei Paesi occidentali, per una maggior sicurezza nelle trasfusioni di sangue e per il miglioramento delle condizioni sanitarie; tuttavia, in Europa l’uso di droghe per via endovenosa è diventato il principale fattore di rischio per la trasmissione di HCV.
Quali sono le vie di trasmissione del virus?
La condivisione di aghi o siringhe è a tutt’oggi il maggior fattore di rischio di contrarre la malattia1. Ma non è il solo. Altri fattori includono il tatuaggio e il body piercing eseguiti in ambienti non igienicamente protetti o con strumenti non sterilizzati; la trasmissione dell’infezione per via perinatale al proprio figlio; la trasfusione di sangue non sottoposto a screening; tagli/punture con aghi/strumenti infetti in contesti ospedalieri; ma anche la condivisione dei dispositivi per l’assunzione di droghe inalabili e di spazzolini dentali o spazzole da bagno contaminati, se utilizzati in presenza di minime lesioni della cute o delle mucose.
Anche se l’Epatite C non è facilmente trasmissibile attraverso i rapporti sessuali, rapporti non protetti, anche con più partner, sono associati a un rischio maggiore di contrarre l’HCV1.
Come si manifesta la patologia?
La fase acuta dell’infezione del virus dell’Epatite C decorre quasi sempre in modo asintomatico6, tanto che la patologia è definita un “silent killer”; appena contratta l’infezione, il paziente può soffrire febbre, senso di stanchezza, inappetenza, dolore di stomaco, urine scure, ittero, nausea e vomito, dolori ai muscoli e alle giunture, mancanza di concentrazione, ansia e depressione1. Generalmente questi sintomi passano e per molti anni la malattia non da segni.
La cronicizzazione dell’Epatite, che accade in più del 70% dei pazienti, si manifesta con transaminasi elevate o fluttuanti e con l’insorgenza della fibrosi.
Quali sono le complicanze che produce?
L’Epatite C è la causa principale delle cirrosi, dei tumori al fegato,dei trapianti di fegato edei decessi di malati di AIDS. Infatti, soprattutto nelle persone tossicodipendenti l’infezione dell’HCV e spesso associata a quella dell’HIV: il 20% delle persone positive all’HCV è coinfetta con l’HIV. Entrambi i virus usano RNA per veicolare il loro codice genetico, anche se appartengono a due famiglie differenti e hanno strategie di replicazione e sopravvivenza diverse.
La cronicizzazione dell’Epatite C può comportare la formazione di varici nell’esofago e nello stomaco, che rompendosi causano emorragie; l’ingrossamento della milza, con conseguente anemia, calo dei globuli bianchi e delle piastrine; l’ittero, per l’accumulo nel sangue del pigmento bilirubina; l’accumulo di liquido nell’addome (ascite) con eventuale infezione; la riduzione nella funzione urinaria, con concomitante aumento della creatinina e dell’azotemia. Inoltre, le sostanze tossiche che il fegato non riesce più a smaltire possono riversarsi nel sangue e arrivare al cervello, determinandone un cattivo funzionamento, che può iniziare con uno stato confusionale e arrivare fino al coma (encefalopatia epatica).
Come si esegue una corretta diagnosi di HCV?
Non sempre le analisi del sangue di routine sono in grado d’identificare l’infezione da HCV: se si ritiene di essere esposti al rischio del virus è bene consultare il proprio medico curante.
Sono quattro i test diagnostici utilizzati:
1) test dell’Alanina amino transferasi (Alt) e dell’Aspartato transaminasi (Ast): l’aumento di questi due specifici enzimi, conosciuti anche come GPT (Transaminasi Glutammico-Piruvica) e il GOT (Transaminasi Glutammico-Ossalacetica) segnala la presenza del virus nel sangue;
2) test Elisa (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) e Risa (Recombinant Immunoblot Assay): misurano i livelli degli anticorpi specifici prodotti dall’organismo in risposta all’attacco del virus;
3) test PCR (Polymerase Chain Reaction): individua il materiale genetico del virus in campioni biologici, una volta determinata la presenza di anticorpi nel sangue;
4) test RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphism): determina i genotipi del virus, analizzando direttamente la sequenza genomica o tramite una tecnica detta dell’ibridazione inversa.
Una volta diagnosticata, può essere eseguita una biopsia sul tessuto epatico, per determinare il grado d’infiammazione del fegato, l’eventuale presenza di fibrosi e lo stadio della malattia.
Come viene trattata l’Epatite C?
Gli obiettivi terapeutici primari sono: inattivare il virus, bloccare la progressione della malattia, combattere i sintomi e prevenire il tumore al fegato. Il corrente Standard Of Care (SOC) si fonda sulla cosiddetta “terapia duplice”, una combinazione tra interferone (standard o pegilato) associato all’analogo nucleosidico ribavirina.
Le dosi e la durata del trattamento dipendono dal genotipo virale. Attualmente è stata resa disponibile per i pazienti con Epatite C genotipo 1 una “terapia triplice”, ovvero la combinazione di SOC più un inibitore della proteasi, come boceprevir, che consente l’eradicazione del virus mediante un innovativo meccanismo d’azione.